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A Cannabis sativa, usada para fins medicinais, afeta o sistema imunológico, e as evidências das respostas anti-inflamatórias mediadas por miRNA ao tratamento com canabinóides, principalmente na oncologia, oferecem oportunidades interessantes para futuros usos terapêuticos [1].
Impacto dos canabinoides no sistema imunológico
O canabidiol (CBD) apresenta propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras, sugerido como eficaz no tratamento pré-clínico e clínico de doenças do sistema nervoso central.
Num estudos pré-clínico, publicado na revista PloS One, os autores examinaram os efeitos do CBD na resposta inflamatória de astrócitos primários e micróglia de camundongos [2].
Neste estudo, os autores utilizaram experimentos in vitro com cultura de astrócitos e micróglias isolados de camundongos selvagens ou camundongos nocautes para o receptor acoplado à proteína G 3 (GPR3), que foi recentemente identificado como um novo receptor para CBD.
Também foram realizados experimentos in vivo onde esses camundongos com 6 semanas receberam injeções intraperitoneais com 10mg/kg ou 75mg/kg de CBD seguido de 5mg/kg de lipopolissacarídeo (LPS). Quatro horas depois, os astrócitos e a micróglia foram isolados dos homogenatos de cérebro inteiro, e feitas análises com PCR e Western Blots [2].
Os resultados deste trabalho mostraram que o CBD inibiu as respostas inflamatórias dos astrócitos e micróglia estimuladas com LPS tanto in vitro e in vivo [2].
Além disso, o CBD reduziu a fosforilação das vias de sinalização STAT3 e NF-κB nestes astrócitos estimulados por LPS. No entanto, o efeito inibitório do CBD na produção de citocinas pró-inflamatórias foi independente da expressão de GPR3 em ambos os tipos de células gliais [2].
Apesar do CBD ter sido eficaz em melhorar a ativação dos astrócitos e micróglia, seus mecanismos de ações ainda não foram totalmente elucidados, e requerem mais estudos.
Papel dos miRNAs na modulação da resposta imune
Os microRNAs (miRNAs) são conjuntos não codificantes curtos que ajudam a regulação pós-traducional da expressão dos genes, codificando a supressão da tradução ou a expressão de mRNA.
Em circunstâncias normais, os pequenos miRNAs não codificantes causam repressão na tradução ou degradação do mRNA [3]. Ao modificar a expressão gênica, os miRNAs têm um conjunto especial de habilidades para afetar um grande conjunto de expressões gênicas.
Por meio de uma variedade de funções, as expressões de miRNA podem afetar a inflamação, o câncer, e muito mais, dependendo das expressões mediadas por órgãos ou células específicas. E como os miRNAs controlam a expressão gênica que leva à repressão traducional ou à degradação do mRNA, esses controles ajudam a ajustar as respostas celulares.
Por estar envolvido no processo de ajuste fino das funções dos macrófagos, como fagocitose, inflamação, reparo tecidual e promoção de tumores [4], os miRNAs possuem poder sobre o processo do sistema imunológico.
Canabinóides, microRNAs e produção de citocinas
Estudos já demonstraram que os canabinoides conseguem reduzir a resposta inflamatória, já que há uma regulação negativa da produção de citocinas pró-inflamatórias, e ativação das citocinas anti-inflamatórias [5].
Por exemplo, a injeção de anandamida, agonista dos receptores CB1 e CB2, resultou na redução da produção de IL-17, IFN-γ e uma diminuição da produção da expressão de RORγt, via regulação positiva do miRNA 21 em camundongos [5]. A anandamida também provocou um aumento da produção de IL-10 que, aumentou a atividade do miRNA 21, levando a outras propriedades anti-inflamatórias.
Esses resultados mostraram haver uma regulação negativa, pelo sistema canabinoide, da produção de citocinas, apoiando a resposta anti-inflamatória do sistema canabinoide.
Outros estudos também relataram que anandamida altera a expressão de miRNAs que estão envolvidos em vias imunossupressoras.
Nestes estudos pré-clínicos, o tratamento com anandamida nos camundongos resultou na regulação negativa de miRNA-23a-3p e miRNA-34a-5p, bem como na regulação positiva de miRNA-125a-5p, miRNA-301a, miRNA-30e e miRNA-151, levando à supressão de inflamação [6,7].
Na presença de canabinoides, a infiltração dos macrófagos é impactada por meio de mudanças na expressão de microRNAs, e a maioria das respostas imunes é inibida.
Em um estudo publicado na revista PLoS One, os autores analisaram o impacto dos canabinoides sobre as células microgliais BV-2 de camundongos, e para isto utilizaram o lipopolissacarídeo LPS para estimular estas células gliais [8].
Como resultados, os autores observaram que ao todo, 31 miRNAs foram modulados diferencialmente por LPS e por tratamentos com canabinóides [8].
Os miRNAs pró-inflamatórios associados ao receptor Toll-like (TLR) e à sinalização NF-κB, incluindo miR-21, miR-146a e miR-155, foram regulados positivamente pelo LPS, enquanto o CBD inibiu a expressão de miR-146a e miR-155, estimulados por LPS [8].
Efeitos supressores de tumor do sistema canabinóide via miRNAs
A inflamação desempenha um papel vital em vários estágios da tumorigênese, como na iniciação, transformação maligna, invasão e metástase. As respostas inflamatórias também afetam a resposta ao tratamento do câncer, e a células imunes que invadem os tumores estão envolvidas com células cancerígenas no microambiente tumoral.
Neste sentido, os canabinoides podem modular a expressão de miRNA contribuindo para inibição do crescimento e progressão do câncer.
Estudos já demonstraram que o CBD exibe ações anticancerígenas nas células de neuroblastoma humano SHSY5Y e IMR-32, modulando expressão de miRNA. Especificamente, um aumento mediado pelo CBD na apoptose e diminuição da invasividade foram associados a uma regulação negativa do miRNA hsa-let-7a, bem como uma regulação positiva de hsa-miRNA-1972 [9].
A involução espontânea do glioma pediátrico induzida por endocanabinóides
Num artigo, publicado na revista Child’s Nervous System, os autores investigaram a participação do sistema canabinoide na involução espontânea dos gliomas pediátricos de baixo grau, após remoção cirúrgica subtotal [10].
Os autores realizaram uma análise molecular integrada incluindo dados de expressão gênica de alto rendimento, miRNA de tumores primários não tratados de pacientes submetidos a remoção cirúrgica subtotal, com pelo menos 10 anos de acompanhamento.
Como resultados, os autores observaram um conjunto de genes codificadores de proteínas e miRNAs diferencialmente expressos nestes tumores que apresentaram involução espontânea ou sem progressão após a cirurgia [10].
O gene do receptor canabinóide 1 (CB1) foi um destes genes que apresentou expressão significativamente maior no momento do diagnóstico, regulado por hsa-miR-29b-3p.
Os altos níveis de expressão de CB1 fornecem suscetibilidade tumoral aos efeitos antitumorais de endocanabinóides circulantes como anandamida, resultando em involução tumoral.
Isso corrobora com relatos que sugerem que agonistas e ativadores de CB1 podem representar oportunidades terapêuticas para crianças com gliomas pediátricos de baixo grau, e que este gene pode ser um marcador prognóstico deste tipo de tumor.
Portanto, os receptores CB1 são ativados para inibir a proliferação de células tumorais, induzir a apoptose celular e bloquear a invasão e metástase do tumor.
Em suma, o sistema canabinoide pode influenciar a expressão de miRNA e desta maneira, modular as respostas imunológicas.
Devido à regulação negativa dos aspectos inflamatórios dos canabinoides, a Cannabis pode ser usada para criar um efeito supressor antitumoral em pacientes com câncer.
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Referência:
[1] Bhatt HK, Song D, Musgrave G, Rao PSS. Cannabinoid-induced changes in the immune system: The role of microRNAs. Int Immunopharmacol. 2021 Sep; 98:107832. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107832. Epub 2021 Jun 6. PMID: 34107381.
[2] Wu J, Chen N, Liu Y, Godlewski G, Kaplan HJ, Shrader SH, Song ZH, Shao H. Studies of involvement of G-protein coupled receptor-3 in cannabidiol effects on inflammatory responses of mouse primary astrocytes and microglia. PLoS One. 2021 May 13;16(5): e0251677. doi: 10.1371/journal.pone.0251677. PMID: 33984046; PMCID: PMC8118243.
[3] Smith ACW, Kenny PJ. MicroRNAs regulate synaptic plasticity underlying drug addiction. Genes Brain Behav. 2018 Mar;17(3): e12424. doi: 10.1111/gbb.12424. Epub 2017 Oct 10. PMID: 28873276; PMCID: PMC5837931.
[4] Roy S. miRNA in Macrophage Development and Function. Antioxid Redox Signal. 2016 Nov 20;25(15):795-804. doi: 10.1089/ars.2016.6728. Epub 2016 Aug 19. PMID: 27353423; PMCID: PMC5107671.
[5] Jackson AR, Nagarkatti P, Nagarkatti M. Anandamide attenuates Th-17 cell-mediated delayed-type hypersensitivity response by triggering IL-10 production and consequent microRNA induction. PLoS One. 2014 Apr 3;9(4): e93954. doi: 10.1371/journal.pone.0093954. PMID: 24699635; PMCID: PMC3974854.
[6] Sultan, M.; Alghetaa, H.; Mohammed, A.; Abdulla, O. A.; Wisniewski, P. J.; Singh, N.; Nagarkatti, P.; Nagarkatti, M. The Endocannabinoid Anandamide Attenuates Acute Respiratory Distress Syndrome by Downregulating miRNA that Target Inflammatory Pathways. Front Pharmacol 2021, 12, 644281.
[7] Jackson, A. R.; Nagarkatti, P.; Nagarkatti, M. Anandamide attenuates Th-17 cell-mediated delayed-type hypersensitivity response by triggering IL-10 production and consequent microRNA induction. PLoS One 2014, 9 (4), No. e93954.
[8] Juknat A, Gao F, Coppola G, Vogel Z, Kozela E. miRNA expression profiles and molecular networks in resting and LPS-activated BV-2 microglia-Effect of cannabinoids. PLoS One. 2019 Feb 11;14(2): e0212039. doi: 10.1371/journal.pone.0212039. PMID: 30742662; PMCID: PMC6370221.
[9] Alharris, E.; Singh, N. P.; Nagarkatti, P. S.; Nagarkatti, M. Role of miRNA in the regulation of cannabidiol-mediated apoptosis in neuroblastoma cells. Oncotarget 2019, 10 (1), 45−59.
[10] Sredni ST, Huang CC, Suzuki M, Pundy T, Chou P, Tomita T. Spontaneous involution of pediatric low-grade gliomas: high expression of cannabinoid receptor 1 (CNR1) at the time of diagnosis may indicate involvement of the endocannabinoid system. Childs Nerv Syst. 2016 Nov;32(11):2061-2067. doi: 10.1007/s00381-016-3243-7. Epub 2016 Sep 9. PMID: 27613640.