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Pacientes com câncer podem obter um benefício clínico significativo na identificação de novos alvos moleculares, os quais desempenham um papel no crescimento e sobrevivência das células tumorais, sendo desta maneira, passíveis de uma abordagem personalizada e precisa.
Este conceito da medicina de precisão, que consiste em identificar a assinatura molecular de tumores individuais e selecioná-la para a abordagem terapêutica mais adequada, tornou-se a grande transformação da oncologia contemporânea.
Atualmente, a descoberta de novas terapias contra o câncer ou melhoria das atuais requer uma compreensão dos mecanismos de progressão do câncer e identificação de biomarcadores que estão causalmente ligados ao processo da doença.
Neste sentido, o sistema canabinoide pode ser uma opção no tratamento contra o câncer, apesar de mais estudos e evidências clínicas ainda serem necessárias.
O canal TRPV2 e oncologia
O receptor de potencial transiente do canal iônico vaniloide tipo 2 (TRPV2), ativados pelo canabidiol (CDB), tem atraído muita atenção como um dos vários canais envolvidos na proliferação das células tumorais e resistência a morte celular por apoptose [1].
Dependendo do tipo de câncer, diferentes alterações no gene TRPV2 (ou seja, perda, ganho e splicing) foram encontradas e exibem capacidade oncogênica associada a um crescimento e metástase do tumor [1].
Papel do TRPV2 no câncer do sistema nervoso central
Vários estudos já demonstraram que o TRPV2 exerce um controle negativo da sobrevivência e proliferação do glioblastoma (GBM) [2]. Nesta direção, um declínio progressivo na expressão destes receptores TRPV2 foi observado à medida que o estágio histológico da doença aumentava.
Estudos in vitro demonstraram que o silenciamento de TRPV2 aumentou a proliferação e a resistência a apoptose na linhagem celular de glioma U87MG de alto grau [2], enquanto a super expressão de TRPV2 aumentou diferenciação das células-tronco de glioblastoma (GSCs) e redução do tamanho e viabilidade do tumor [3].
TRPV2, redes de interação proteína-proteína e novos biomarcadores
Num artigo publicado na revista Oncotarget, os autores utilizaram um método sistemático de interação proteína-proteína de membrana para expandir o interatoma do TRPV2 [4].
Os autores definiram uma assinatura do TRPV2-interatoma combinando proteômica com os dados fisiopatológicos para encontrar associações interatoma-doença, destacando distúrbios do sistema nervoso e neoplasias [4].
Como resultado, os autores encontraram uma assinatura do interatoma TRPV2 capaz de discriminar o risco geral no prognóstico do glioblastoma multiforme, progressão, recorrência e resistência à quimioterapia [4].
Neste estudo, as interações mais fortes com TRPV2 foram as proteínas ABR, ARL15, NTM, Opalina, SACM1L e ST18 [4]. Uma alta expressão destas proteínas com TRPV2 foi correlacionada com maior progressão tumoral, recorrência, resistência a temozolamida (TMZ) e mau prognóstico nos pacientes com GBM.
Além do impacto na fisiopatologia do glioblastoma, este estudo mostrou que a combinação da proteômica sistemática com métodos in silico e dados experimentais disponíveis é fundamental para abrir novas perspectivas para definir novos biomarcadores para diagnóstico, prognóstico e terapêutica da doença.
Glioblastoma multiforme, agentes quimioterápicos e TRPV2
O comportamento agressivo do glioblastoma multiforme é principalmente devido à alta taxa de invasão e proliferação, bem como à alta resistência à quimioterapia padrão.
Vários agentes quimioterápicos como temozolomida, carmustina (BCNU) ou doxorrubicina (DOXO) têm sido empregadas para o tratamento do GBM, mas apresentam eficácia limitada. Portanto, é importante identificar novas modalidades de tratamento para melhorar os efeitos terapêuticos e aumentar a quimiossensibilidade do GBM.
Recentemente, a ativação dos receptores TRPV2 demonstrou inibir a proliferação de células GBM humanas e superou a resistência a BCNU destas células.
Num artigo, publicado na revista Carcinogenesis, os autores avaliaram o envolvimento de ativação do TRPV2 induzida por canabidiol, na modulação da quimiossensibilidade das células de glioma a TMZ, BCNU e DOXO [5].
Os autores descobriram que o CBD aumenta a expressão e a atividade do TRPV2. Além disso, como a região do poro é fundamental para a permeação do canal iônico, os autores demonstraram que a deleção do poro-domínio TRPV2 inibe a indução do influxo de Ca2+ provocado pelo CDB, absorção de drogas e efeitos citotóxicos.
O CBD atua como agonista seletivo de TRPV2 em linhas celulares de glioma
Os autores avaliaram, pelo ensaio de mobilização de cálcio, que o CBD aumenta o influxo de [Ca2+]i em células de glioma U87MG que expressam TRPV2 e este efeito foi completamente anulado pelo tratamento com o antagonista do canal TRP RR.
Além disso, a super-expressão do canal TRPV2 em células primárias de glioma MZC resultou em um acentuado aumento do influxo de [Ca2+]i induzido por CBD, enquanto o nocaute do TRPV2 inibiu completamente os efeitos mediados por CBD em U87MG, demonstrando que o CBD representa um agonista seletivo de TRPV2 em células de glioma humano [5].
O CBD potencializa a citotoxicidade de agentes quimioterápicos em uma maneira dependente de TRPV2
A quimioterapia eficaz requer níveis razoavelmente altos de drogas acumuladas nas células cancerosas e longa exposição a droga [6]. Assim, usando a DOXO associada a fluorescência vermelha, os autores demonstraram que sua captação aumenta acentuadamente apenas na super-expressão de TRPV2 em células de glioma MZC TRPV2.
Além disso, o tratamento das células MZC TRPV2 com o CBD, ao ativar os canais TRPV2, promove fortemente a absorção das drogas, como mostrado pela intensidade aumentada da fluorescência e aumento do número de células DOXO-positivas.
Além disso, os efeitos mediados pelo CBD foram completamente inibidos pelo EGTA, sugerindo um papel direto do Ca2+ na regulação da captação da DOXO mediada por TRPV2 e induzida por CBD e drogas citotoxicas.
Os autores sugeriram que a ativação do canal TRPV2 pelo CBD pode causar uma mudança conformacional da estrutura da hélice do poro, favorecendo a captação da DOXO, através do domínio do poro TRPV [7,8].
Assim, a ideia que a DOXO permeia diretamente através do canal de poros TRPV2 aberto pela CBD sugere uma possível exploração do canal TRPV2 para a entrega da DOXO ou outros agentes quimioterápicos em glioma pelo uso de agonistas de TRPV2.
Os achados do trabalho também forneceram evidências indicando que a deleção do poro do TRPV2 abole a permeação de Ca2+ induzida por CBD, inibe a absorção da DOXO, reverte completamente a potenciação da TMZ induzida pelo CBD, a citotoxicidade BCNU ou DOXO e aumenta a quimiorresistência das células de glioma.
Como a TMZ (MW: 194) e BCNU (MW: 214) têm massa molecular inferior ao DOXO (MW: 580), é possível que os canais TRPV2 também podem mediar sua captação em células de glioma.
Em suma, esses dados fornecem fortes evidências biológicas que podem abrir o caminho para o desenvolvimento de novas abordagens farmacêuticas eficazes para o tratamento do GBM.
A combinação de CBD com agentes alquilantes, por aumentar a captação do fármaco e a atividade citotóxica, permite manter altos efeitos antineoplásicos, mas em níveis quimioterápicos com doses mais baixas, reduzindo assim os efeitos colaterais dos medicamentos.
Além disso, a capacidade do CBD de aumentar a citotoxicidade exercida pelas drogas pode não ser restrita apenas as células de glioma expressando altos níveis de TRPV2.
Como o TRPV2 também é expresso em gliomas de baixo grau, as propriedades do CBD, como sua capacidade de aumentar a expressão dos TRPV2 e efeitos de drogas alquilantes dependentes de TRPV2, podem ser importantes em terapias de gliomas inferiores também.
Finalmente, as múltiplas ações farmacológicass do CBD no sistema nervoso central e na periferia (analgésico/ anti-inflamatório, antioxidante, anti-isquêmico) [9], e a ausência de efeitos colaterais nas células cerebrais normais, apoiam fortemente o uso de CBD nas terapias para o GBM.
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Referência:
[1] Siveen KS, Nizamuddin PB, Uddin S, Al-Thani M, Frenneaux MP, Janahi IA, Steinhoff M, Azizi F. TRPV2: A Cancer Biomarker and Potential Therapeutic Target. Dis Markers. 2020 Dec 10; 2020:8892312. doi: 10.1155/2020/8892312. PMID: 33376561; PMCID: PMC7746447.
2] Nabissi M., Morelli M. B., Amantini C., et al. TRPV2 channel negatively controls glioma cell proliferation and resistance to Fas-induced apoptosis in ERK-dependent manner. Carcinogenesis. 2010;31(5):794–803. doi: 10.1093/carcin/bgq019.
[3] Morelli M. B., Nabissi M., Amantini C., et al. The transient receptor potential vanilloid-2 cation channel impairs glioblastoma stem-like cell proliferation and promotes differentiation. International Journal of Cancer. 2012;131(7): E1067–E1077. doi: 10.1002/ijc.27588.
[4] Donate-Macian P., Gomez A., Degano I. R., Peralvarez-Marin A. A TRPV2 interactome-based signature for prognosis in glioblastoma patients. Oncotarget. 2018;9(26):18400–18409. doi: 10.18632/oncotarget.24843.
[5] Nabissi M, Morelli MB, Santoni M, Santoni G. Triggering of the TRPV2 channel by cannabidiol sensitizes glioblastoma cells to cytotoxic chemotherapeutic agents. Carcinogenesis. 2013 Jan;34(1):48-57. doi: 10.1093/carcin/bgs328. Epub 2012 Oct 18. PMID: 23079154.
[6] Millenbaugh N.J et al. A pharmacodynamic analysis method to determine the relative importance of drug concentration and treatment time on effect. Cancer Chemother. Pharmacol., 200 45, 265 – 272.
[7] Voets T et al. Outer pore architecture of a Ca2+-selective TRP channel. J. Biol. Chem.,2004 279, 15223 – 15230.
[8] Voets T et al. The pore of TRP channels: trivial or neglected? Cell Calcium,2003 33 , 299 – 302.
[9] Izzo A.A et al. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol. Sci., 2009 30, 515 – 527