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Embora ainda controversa, uma teoria amplamente aceita subjacente à fisiopatologia da doença de Alzheimer (DA) é a deposição da proteína β-amiloide (Aβ) em regiões cerebrais específicas, levando a respostas neuroinflamatórias localizadas e acúmulo de emaranhados neurofibrilares celulares (compostos por proteína tau hiperfosforilada); esses eventos resultam em morte celular neuronal acompanhada de perda de sinapses funcionais e alterações nos níveis de neurotransmissores (700). Acredita-se que esses processos patológicos geram sintomas associados à doença, como déficits de memória e prejuízos cognitivos e motores (700).
O sistema endocanabinóide e a doença de Alzheimer
Existem algumas evidências que sugerem um papel para o sistema endocanabinóide na fisiopatologia da DA (700,701). Um estudo in vivo relatou elevação nos níveis de 2- araquidonoilglicerol endocanabinóide (2-AG) em resposta à administração intracerebral do peptídeo Aβ1-42 em animais (702). Outro estudo usando amostras cerebrais post-mortem de pacientes com DA mostrou níveis de anandamida diminuídos com o aumento dos níveis de Aβ1-42, mas nenhuma associação com os níveis de Aβ40, carga de placa amilóide ou fosforilação da proteína tau (703)
Dados pré-clínicos
Estudos pré-clínicos sugerem que o sistema endocanabinoide protege contra excitotoxicidade, estresse oxidativo e inflamação – todos os principais eventos patológicos associados ao desenvolvimento de DA (704). No entanto, existe pouca informação sobre o uso de cannabis ou canabinóides no tratamento da DA. Resultados de expericias in silico e in vitro sugerem que o? 9-THC poderia ligar e inibir competitivamente a acetilcolinesterase (AChE), que no contexto da AD funciona como uma chaperona molecular acelerando a formao de fibrilas amildes e formando complexos estveis com A? (705). O 9-THC bloqueou o efeito amiloidogênico da AChE, diminuindo a agregação Aβ (705). Outros estudos in vitro sugerem que o canabidiol pode ter efeitos neuroprotetores, antioxidantes e antiapoptóticos, bem como prevenir a hiperfosforilação da proteína tau em modelos celulares de DA (706,707,708). Foi também demonstrado que os endocanabinóides previnem a permeabilização dos lisossomas induzida por Aβ e subsequente apoptose neuronal in vitro (704). Em modelos animais pré-clínicos de DA, o canabidiol inibiu de forma dependente e significativa a gliose reativa e subseqüentes respostas neuroinflamatórias em camundongos Aβinjetados, em doses de 2,5 mg / kg / dia e 10 mg / kg / dia ip, durante um curso de sete dias de tratamento. (709) Outro estudo usando modelos in vitro e in vivo de DA relatou papéis opostos para os receptores CB1 e CB2 neste contexto: agonismo do receptor CB1 e antagonismo do receptor CB2 foram ambos associados com a astrogliose reativa induzida por Aβ e atenuação da expressão do marcador neuroinflamatório (710 ).
Dados clínicos
Existem muito poucos estudos clínicos de cannabis ou canabinoides para o tratamento da DA. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com duração de seis semanas, envolvendo 12 pacientes que sofriam de demência tipo Alzheimer, relatou que 5 mg de dronabinol (Δ9-THC) diariamente estavam associados a uma diminuição no comportamento perturbado (410). No entanto, reações adversas como fadiga, sonolência e euforia (presumivelmente indesejadas) foram relatadas em pacientes tratados com dronabinol. Um estudo piloto aberto de seis pacientes sugeriu que uma dose noturna de 2,5 mg de dronabinol (Δ9THC) reduziu a atividade motora noturna e a agitação naqueles que estavam severamente com demência (711). Em um caso clínico, um paciente que sofria de demência do tipo Alzheimer que havia sido tratado sem sucesso com donepezila, memantina, gabapentina, trazodona e citalopram recebeu nabilona (inicialmente 0,5 mg ao deitar e depois duas vezes por dia) com redução imediata a gravidade da agitação e da resistência e, eventualmente, a melhoria dos vários sintomas comportamentais após seis semanas de tratamento contínuo (712). Não está claro se os efeitos benéficos observados nestes três estudos estão relacionados aos efeitos sedativos não específicos de Δ9-THC ou nabilona, ou a um mecanismo terapêutico específico de ação dependente de canabinóide. É importante notar também que um estudo transversal relatou que o uso prolongado de cannabis ingerida ou inalada foi associado a pior desempenho em vários domínios cognitivos (por exemplo, velocidade de processamento de informação, memória operacional, função executiva e percepção visoespacial) em pacientes com esclerose múltipla. (178). Efeitos adversos similares de cannabis / canabinóides na cognição poderiam potencialmente se aplicar no contexto da demência tipo Alzheimer. Uma revisão sistemática da base de dados Cochrane de canabinóides para o tratamento da demência concluiu que não havia evidência clínica suficiente para sugerir que os canabinóides são eficazes na melhoria do comportamento perturbado na demência ou no tratamento de outros sintomas de demência (713).
