Carrinho 0
Introdução
Existe muita discussão e debate acerca da cannabis e seu uso no sistema de saúde.
Mas o que é costumeiramente ignorado no debate é que há mais de 6.000 anos de experiências documentadas de uso da planta. Historicamente, as aplicações médicas da cannabis parecem ter sido descobertas pela maioria das culturas, no entanto, muita da nossa perspectiva cultural atual sobre a cannabis não é baseada na evidência histórica ou nas descobertas recentes.
Para ajudar com nosso entendimento atual sobre a cannabis e canabinóides, essa publicação trás ao leitor informações históricas do uso da planta, uma perspectiva sobre os efeitos de milênios de reprodução seletiva da planta,e também uma análise dos diversos meios pelos quais a cannabis pode ser administrada.
História do uso dos Canabinóides
A evidência mais antiga do cultivo de cannabis é oriunda da China, na forma de depósitos de pólen encontrados na vila de Pan-p’o, datados de 4000 antes de Cristo. (1) Na época, a cannabis era considerada como um dos ‘’cinco grãos’’, e era cultivada como um cereal alimentício importante, em adição ao seu papel importante na produção têxtil, de corda, papel e óleo (2).
O primeiro registro do seu uso medicinal vem do ‘’Pen-ts’ao ching’’, a farmacopeia mais antiga do mundo (3). Apesar de ter sido compilada entre 0-100 D.C, o Pen-ts’ao foi atribuído ao Imperador Shen-nung, que reinou durante 2700 A.C (3). Tal documento reconhece a utilidade da cannabis em mais de 100 doenças, incluindo dor reumática, gota e malária (4). O Pen-ts’ao ching também menciona os efeitos psicoativos da cannabis, afirmando que a ‘’ma-fen’’(fruta da cannabis), se consumida a longo prazo, permite que o indivíduo comunique-se com espíritos e ‘’relaxa’’ o corpo. (1)
Entre 117 e 207 D.C, Hua T’o, um médico da época e fundador da cirurgia chinesa, descreveu a cannabis como analgésico (5). É descrito que ele utilizou uma mistura de Cannabis e vinho para anestesiar seus pacientes antes da cirurgia (1). Com o uso da cannabis tendo aumentado na china, a planta espalhou-se para o oeste, chegando na índia nos anos 1000 A.c (2,3).
A Cannabis espalhou-se rapidamente através da índia e era muito usada, tanto recreacionalmente quanto sua utilidade médica (3). Foi também adotada e integrada em várias práticas religiosas, sendo mencionada no Athara Veda, uma das escrituras d’Os Vedas, do Hinduismo. Era descrita como uma das 5 plantas sagradas do Hinduismo, e era dito que um anjo da guarda vivia dentro de suas folhas (3).
A Cannabis é mencionada no Vedas como uma ‘’fonte de felicidade’’ e uma ‘’provedora de alegria’’, além de uma ‘’portadora de libertade’’ (2,3). A Raja Valabba afirma que os deuses criaram a cannabis devido ao seu amor pelos humanos (2).
No hinduismo, a cannabis era fumada durante o serviço devocional diário (2). Graças ao seu uso religioso na índia, era possível explorar os benefícios medicinais da cannabis, que levaram à descoberta que a planta podia ser usada para tratar uma variedade de doenças (2). Os usos gerais da planta na índia incluíam o uso como analgésico, anticonvulsivante, anestésico, antibiótico e anti-inflamatório (3). Essas propriedades permitiam o tratamento de várias doenças, incluindo epilepsia, raiva, ansiedade, reumatismos e mesmo condições respiratórias como bronquite e asma (3). O uso da cannabis continuou a espalhar-se através do mundo e foi adotado por várias culturas diferentes (3).
Os assírios sabiam dos efeitos psicotrópicos da Cannabis desde, pelo menos, 900 a.C (3). Em 450 a.C, a cannabis havia chegado no Mediterrâneo, como evidenciado por um documento escrito por Heródoto (3). Heródoto escrevia sobre um funeral dos Citas, onde sementes de cannabis foram queimadas de maneira ritualística pelo seus efeitos de euforia (3). No Tibete, a Cannabis era considerada sagrada, usada extensivamente na medicina e no budismo tântrico para facilitar a meditação (3).
Na medicina persa, os efeitos bifásicos da cannabis eram claramente notados, enfatizando a distinção entre os efeitos eufóricos iniciais e os efeitos disfóricos que se seguiam (2). O médico persa Avicenna (980 -1037 D.C), um dos escritores médicos mais influentes do período medieval publicou ‘’Medicina canônica de Avicenna’’, um sumário de de todo o conhecimento médico da época (6). Esse canon era muito estudado na medicina ocidental do décimo terceiro ao décimo nono século, tendo um impacto importantíssimo na medicina ocidental (6).
Avicenna registrou a cannabis como um tratamento efetivo para gota, edema, ferimentos infecciosos e severas dores de cabeça (6).
Na medicina Árabe, a cannabis era considerada como um tratamento eficiente para epilepsia (7). Registrado primeiramente por al-Mayusi entre 900-1000 d.C(13), seguida por al-Badri, em 1464 d.C, que escreveu acerc ado filho do camareiro que foi curado da epilepsia utilizando folhas de cannabis (6).
Nos anos 1300, vendedores árabes trouxeram cannabis da índia para a África, onde esta foi usada para tratar malária, febre, asma e disenteria (3). Os anos 1500 viram a cannabis chegar à América do Sul através do comércio de escravos, que transporou africanos junto das sementes de cannabis no trajeto Angola-Brasil (3).
No Brasil, a cannabis era usada extensivamente pela comunidade africana, incluindo em rituais religiosos chamados ‘’Catimbo’’, que usavam a cannabis para propósitos médicos e mágicos. Do Brasil, a cannabis viajou ao norte para o México, onde foi usada recreacionalmente pelos indivíduos de classe econômica mais baixa (3)
Os usos terapêuticos da cannabis foram primeiramente introduzidos na medicina ocidental em 1839, quando o médico irlandês William O’Shaughnessy publicou ‘’Sobre as preparações do cânhamo Indiano, ou gunjah (3)’’ . No primeiro parágrafo do trabalho ele destaca que ‘’na Europa ocidental, o uso da [cannabis’] como estimulante ou como um remédio é desconhecido ‘’, indicando que os britânicos não eram familiarizados com a droga (3).
O’Shaughnessy encontrou pela primeira vez a cannabis enquanto trabalhava como médico na índia com a Companhia Britânica das índias Orientais (3). Interessado, ele estudou a literatura existente sobre cannabis e conferiu a informação com os idosos e curandeiros para entender o uso recreacional e medicinal da cannabis na índia (3). O’Shaughnessy então prosseguiu com o teste dos efeitos das diferentes formas da cannabis em animais para avaliar a toxicidade da troca (3). Confiante de que a droga era segura, ele proveu extratos de cannabis para pacientes e descobriu que este tinha efeitos analgésicos e sedativos (5).
Os resultados imediatos impressionaram-no o bastante para começar a prescrever a droga, de modo que ele foi recompensado com resultados positivos (5). Seu maior sucesso veio quando ele conseguiu acalmar os espasmos musculares causados pelo tétano e pela raiva (5) Os resultados iniciais de O’Shaughnessy, seguidos pelos de outros médicos, levou a cannabis a se espalhar rapidamente pela medicina ocidental tanto na Europa quanto na América do Norte.
Em 1860, o Comitê sobre Cannabis índica da Sociedade Médica do Estado de Ohio registrou sucesso no uso de cannabis para tratar diversas doenças, como gonorréia, asma, reumatismo e dor intensa estomacal (9).
O uso da cannabis na medicina continuou a crescer, tendo seu pico no final do século XVIII / início do século XIX, onde a planta podia ser encontrada no balcão de farmácia em diversos produtos como ‘’ cura de Piso’’ e na ‘’Cura para tosse em um dia’’(5). Essa popularidade rapidamente crescente da nova medicação fomentou a publicação de mais de 100 artigos sobre seu uso terapêutico (3).
Em 1924, A Enciclopédia Analítica da Prática Médica de Sajou resumiu os efeitos que, naquela época, acreditavam-se ser os usos principais da cannabis (10). Concluiu-se que a cannabis era útil no tratamento de migrâneas, tosse e inflamação, além de doenças como tétano, raiva e gonorréia.
Seguindo as rápidas evoluções na medicina nos anos 1900, o uso da cannabis começou a diminuir devido à uma série de fatores (3). Vacinas para doenças como tétano tornaram a cannabis obsoleta nesse aspecto (3). Além disso, o desenvolvimento de analgésicos sintéticos como hidrato cloral, antipirina(5) e aspirina permitiu com que a demanda desse tipo de medicamento fosse sanada (3).
No entanto, foi o desenvolvimento da agulha hipodérmica e sua aplicação de opiáceos que pode ser considerada o principal fator do declínio da cannabis (3). Esses fatores levaram à uma diminuição na prevalência de cannabis e sua necessidade como analgésico, fazendo-a mais suscetível às influências políticas que se seguiriam.
No início dos anos 1900, o uso recreacional da cannabis nos EUA era largamente restrito às comunidades mexicanas e africanas, grupos que migraram ao país (3). Na década de 30, houve um aumento no uso recreacional de cannabis nos cidadãos dos EUA, fazendo com que os oficiais das divisões de narcóticos precisassem criar legislação restritiva tanto no uso recreacional quanto medicinal (5).
A Comunidade Médica Americana aconselhou que a cannabis continuasse como um agente medicamentoso, citando seu uso médico, baixa toxicidade e nenhuma evidência ‘’provando que o uso médico leve à adição’’ (5).
No entanto, apesar dos protestos, em 1937, o Ato de Taxação de Marijuana foi aprovado, essencialmente encerrando o já diminuto uso de cannabis como terapia (5). Em 1941, a cannabis foi removida totalmente da Farmacopeia Americana (5).
Nas próximas décadas, o uso da cannabis medicinal foi praticamente não existente, e continuou assim até a década de 70, quando os interesses médicos retornaram (5).
A prevalência do uso da cannabis recreacional aumentou significantemente no início da década de 70, tendo um aumento de 5% de pessoas reportando utilizar em 1967 para 44$ em 1971 (3). O aumento macico no uso recreacional trouxe a cannabis aos holofotes, e com a descoberta do componente ativo da cannabis (Δ9-THC) por Gaoni e Mechoulam em 1964, tornou-se possível isolar o componente principal, tornando o estudo e a quantificação dos efeitos possível (3)
Em 1988, os receptores CB1 foram identificados (11). Foi encontrado nos locais de ligação do THC e descrito como sendo o o receptor de neurotransmissor mais abundante no Sistema Nervoso Central (11). A descoberta foi seguida pela identificação de um segundo receptor canabinóide, o CB2, localizado primariamente no Sistema nervoso Periferico e nas células imunes (12). A presença dos receptores canabinóides, concentrados nas células neurais e imunes, aludiu-se a ideia do possivel mecanismo de ação dos efeitos analgésicos, sedativos e imunoreguladores da cannabis.
Nos últimos milhares de anos muitas diferentes culturas foram expostas à cannabis e frequentemente descobriram seu uso medicinal (fig. 1). Quando a cannabis foi introduzida na medicina ocidental, suas aplicações médicas foram rapidamente reconhecidas e espalhadas. O declínio do uso da cannabis no Oeste foi devido a uma variedade de fatores e como resultado, seu uso médico foi esquecido. A descoberta do componente ativo Δ9-THC, como também os receptores endógenos dos canabinóides estimulou a pesquisa sobre a droga e seus efeitos diretos no corpo.
A Genética e a reprodução seletiva de cannabis
Desde que as culturas humanas começaram a cultivar cannabis, a reprodução seletiva foi utilizada para melhorar a cannabis selvagem como uma fonte de sementes, fibras e drogas.
No entanto, cannabis não é uma planta fácil para reproduzir, visto que existem duas complicações primárias que dificultaram a reprodução seletiva. Primeiramente, a cannabis é uma planta dioica tipicamente, indicando que as plantas são, individualmente, masculinas ou femininas. Logo, as plantas cannabis são predispostas à realização de cruzamento e não à auto-polinização, que é o método primário utilizado para garantir melhoras em outras espécies.
Em adição à isso, os componentes valiosos da cannabis são produzidos e colhidos em plantas fêmeas, logo é um desafio identificar machos com características geneticamente favoráveis.
Além disso, a cannabis é uma planta polinizada pelo vento, tornando o cruzamento seletivo difícil de ser controlado. Graças aos desafios citados acima, os plantadores de cannabis tipicamente utilizam propagação clonal ao contrário de sementes, já que isso irá produzir ‘’filhos’’ idênticos.
Independentemente dessas limitações, produtores de cannabis conseguiram melhorar a concentração de componentes psicotrópicos e a sua produção, enquanto produtores de cânhamo trabalharam continuamente para melhorar as características têxteis do cultivo da cannabis do tipo ‘’fibra’’.
Entender a herança do fenótipo químico para os canabinóides mais clinicamente relevantes foi um ponto central na medicina moderna e na produção de cânhamos.
Técnicas moleculares modernas permitiram uma maior capacidade de realizar ‘’screening’’ para cultivares de elite, aumentando muito a taxa de identificação das características desejáveis identificadas e produzidas em novas espécies cultivadas.
Primariamente, através da pesquisa de de Meijar no HortaPharm B.V, quatro loci, O, A, B e C , foram descobertos como importantes na regulação genética do conteúdo canabinóide (13,14).
Canabinóides e componentes terpenólicos, produzidos primariamente com o precursor terpenóide de genarilpirofostofato e um dos dois precursores fenólicos, ácido olivetólico e ácido divarinólico, ambos sendo homólogos ácidos de resorcinol produzidos pela via de policétido (15, 16).
Produção dos precursores fenólicos pode ser modificada por um alelo vazio o, no locus O. Em um estado homozigoto, a síntese de qualquer um dos precursores fenólicos está bloqueada, enquanto os fenótipos heterozigotos O/o tipicamente possuem 1/10 do conteúdo canabinóide. Isso indica que o alelo o age como um repressor dominante da via policétida que gera tanto ácido olivetólico como ácido divarinólico(17).
A síntese do ácido olivetólico ou divarinólico é regulada pelo locus A, que, de acordo com de Meijer (18), é possivelmente poligênico, com os alelos Ape ¹ ao n fazendo a codificação do ácido olivetólico-sintase , e os alelos Apr ¹ ao n codificando o ácido divarinólico-sintase . Esses precursores fenólicos, juntos do GPP, são utilizados pela enzima geranilpirofosfato: olivetolato transferase para produzir tanto CBFA ou CBFVA dependendo do precursor fenolico presente (19).
A síntese dos dois canabinóides mais clinicamente relevantes, THC e CBD, é então controlada pelos alelos co-dominantes presentes no Locus B. THCA/THCVA ou CBDA/CBDVA serão produzidos se alelos Br ou Bd estiverem presentes e funcionais, respectivamente, enquanto indivíduos homozigotos irão produzir quantidades significantes de ambos os metabólitos.
Variações na sequência do Br e Bd podem levar à enzimas com função reduzida, então a razão THC:CBD são comumente desviadas do 1:1 (14). Alelos mutantes Bt0 e Bd0 reduzem significantemente a produção de THCA e CBDA, enquanto levam a uma considerável acumulação do precursor CBGA (14).
Por fim, um gene independente no Locus C produz a enzima CBCA-Sintase, que compete com a CBDA-sintase e com a THCA sintase pelo precursor CBGA, produzindo o canabinóide CBCA ou CBCVA (fig 2).
Muitos dos genes mencionados acima foram sequenciados, e marcadores moleculares detectáveis por PCR foram desenvolvidos e validados para correlacionar-se com genótipos específicos. Produtores modernos podem tirar vantagem dessa técnica molecular simples para acelerar os objetivos de produção, enquanto usam técnicas de reprodução clássicas para selecionar as características favoráveis, como resistência à doenças e tempo de floração, todos aspectos que impactam muito a produção de cannabis medicinal.
No futuro próximo, técnicas de reprodução molecular mais avançadas, como expressão de gene transgênica ou substituição de promotores de gene com ‘’knockdown’’/superexpressão podem trazer diferentes genótipos com potencialmente novas aplicações médicas.
Métodos Modernos de Consumo de Cannabis
Mais comumente, a flor da planta é seca, esmagada e fumada. O maior benefício do fumo é que ele produz alívio rápido, em uma questão de minutos (20). Além disso, o feedback instantâneo permite ao usuário que ajuste a dosagem para melhorar ou manter um estado de alívio. Esse controle também reduz o risco de efeitos adversos do superconsumo, como tontura, paranóia e ansiedade.
De maneira similar, vaporização também provê início rápido dos efeitos, com o benefício adicional de ser considerada um método muito mais seguro e eficiente de consumir cannabis em comparação ao fumo.
A pirólise da cannabis mostrou-se capaz de gerar mais de 2000 novos componentes, incluindo componentes nocivos como monóxico de carbono e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (21,22). Em adição, alguns estudos mostraram que 30-50% do THC é perdido durante a queima (23).
Como a vaporização envolve aquecer cannabis seca para temperaturas abaixo da combustão, a produção da fumaça é evitada e menos compostos nocivos são criados (24,25). Logo, a vaporização é um método muito eficiente de consumo que permite um rápido alívio dos sintomas, e é, no geral, superior e mais saudável em comparação ao fumo da cannabis.
Administração oral:
Administração oral através de ingestão ou absorção sublingual são métodos populares para consumir cannabis. Similar à vaporização, o consumo oral evita exposição à fumaça e outros biprodutos nocivos da pirólise. No entanto, a cannabis deve ser descarboxilada antes da ingestão.
Administração oral frequentemente envolve o consumo de um extrato de cannabis ao invés de material da planta.
Para sprays orais, como Sativex, o extrato é comumente misturado com um agente diluidor/carreador, como glicol propileno. (26). Álcool, adoçantes e temperos podem ser adicionados para ajustar a viscosidade e o gosto.
Aplicação do produto sublingual resulta em uma absorção rápida devido à alta vascularização da região. No entanto, o gosto é claramente uma preocupação com esses produtos, e um spray titulado é requerido para dosagem consistente.
Alternativamente, a infusão pode ser feita ao imergir cannabis descarboxilada em manteiga ou óleo comestivel .Essa infusão pode ser usada para cozinhar e assar. No entanto, essa infusão leva tempo e é um processo muito tedioso que, se completado em casa, irá produzir extratos com quantidades variáveis de THC .
Devido ao desafio na dosagem, cápsulas podem ser mais seguras e mais convenientes na sua administração., resultando em uma maior aderência dos pacientes e um menor risco de efeitos adversos.
Apesar de ser um método historicamente popular de consumo de cannabis, preparações de chá não são muito populares ou recomendadas por diversas razões (27). Primeiramente, extração canabinóide durante a maceração será muito lenta devido à baixa solubilidade na água dos canabinóides. Por outro lado, a adição de creme ou leite integral pode não ser suficiente para descarboxilar os canabinóides. Em terceiro lugar, a concentração final de canabinóides no chá será desconhecida ou muito baixa, fazendo do chá um método muito ineficiente de consumir cannabis.
Comparada com a administração sublingual , ou a inalação, existe uma demora até o início da ação terapêutica após a ingestão (21,28). Por esse motivo, ingestão pode não ser o meio preferido de consumo se efeitos rápidos são desejados.
Outros Métodos de Consumo:
Enquanto a inalação e a administração oral são os métodos mais comuns e mais estudados de consumo de cannabis, o uso retal, transdérmico e oftalmológico também é possível.
Todos esses métodos são comumente usados para drogas que não são usadas por via oral, devido ao seu potencial de irritar o estômago e o trago gastrointestinal e mais comumente pela sua baixa biodisponibilidade oral. (21)
Para a cannabis, esses métodos também evitam a geração e o consumo de fumaça e outros produtos nocivos da combustão.
Aplicação transdérmica pode ser obtida pela incorporação de óleo descarboxilado de cannabis em produtos tópicos, como loções, géis e adesivos. Tais produtos podem ser mais úteis para indivíduos buscando tratar dor local e física.
Produtos oftalmológicos e supositórios são menos comuns, mas estudos em animais mostraram seu potencial como método alternativo de consumo de cannabis oferecendo rápida absorção (24,28-30)
Conclusão
O uso de Cannabis de maneira cultural ou medicinal possui uma longa e bem documentada trajetória. Cannabis foi usada de maneira medicinal em várias culturas diferentes, e após ser difundida na medicina ocidental no século XIX, ganhou rapidamente popularidade como analgésico, anticonvulsivante e hipnótico.
Essas propriedades medicinais são parte inata da biologia da cannabis, e com o tempo e reprodução seletiva, houve amplificação desses tratos.
As propriedades medicinais dessa planta combinada com um entendimento dos métodos efetivos de consumo ajudam a cannabis a tornar-se o medicamento poderoso que ela é hoje. Muito pode ser aprendido do registro histórico, mas o que não é saliente é que o uso de cannabis para tratar sintomas clínicos não é novo. O desafio é a mudança educacional e política para incorporar a natureza do consumo atípico da cannabis nos requerimentos da clínica moderna.
