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A Síndrome do Intestino Irritável (SII) é o distúrbio gastrointestinal funcional mais comum encontrado na medicina clínica (728). É um espectro de distúrbios caracterizados pela presença de dor e / ou desconforto abdominal crônico e alterações nos hábitos intestinais (728,729).
Padrões de sintomas podem ser divididos em diarréia predominante (D-IBS), predominância de constipação (C-IBS) e um padrão misto (M-IBS) (729,730). Embora a fisiopatologia da SII permaneça incerta, acredita-se que o distúrbio seja causado pela desregulação do “eixo fratura” em resposta a estressores psicológicos ou ambientais ou a estressores físicos, como infecção ou inflamação, e é caracterizado por motilidade intestinal alterada e hipersensibilidade visceral. (728,729).
Há também algumas evidências emergentes que sugerem uma associação entre alterações genéticas em genes que codificam certas proteínas do sistema endocanabinóide (por exemplo, FAAH e CNR1) e a fisiopatologia da IBS (731,732,733)
Dados pré-clínicos
Alguns estudos pré-clínicos em modelos animais de IBS foram realizados até à data. Dois estudos empregaram a distensão colorretal induzida mecanicamente para desencadear uma resposta aguda à dor visceral em roedores como modelo de hipersensibilidade visceral associada à SII.
Um estudo em ratos mostrou que a injeção intraperitoneal de diferentes agonistas sintéticos do receptor canabinóide inibiu as respostas relacionadas à dor à distensão colorretal induzida experimentalmente quando administrada antes do estímulo experimental (734).
A administração intravenosa de diferentes agonistas do receptor canabinóide sintético também pareceu inibir as respostas gerais relacionadas à dor à distensão colorretal induzida experimentalmente em ratos, bem como em camundongos, quando administrados após o estímulo experimental (735).
Em outro estudo, foi relatado que a administração subcutânea de agonistas seletivos CB1 ou CB2 reduz o trânsito intestinal aumentado observado em um modelo de rato com SII pós inflamatória (736).
Dados clínicos com dronabinol
Existem apenas alguns estudos clínicos examinando os efeitos dos canabinóides em modelos experimentais humanos de IBS e em pacientes com IBS.
Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupos paralelos examinou os efeitos do dronabinol no trânsito gastrointestinal, volume gástrico, saciedade e sintomas pós-prandiais em um grupo de voluntários saudáveis (737).
Uma dose de 5 mg de dronabinol foi associada a um atraso significativo no esvaziamento gástrico em mulheres, mas não em indivíduos do sexo masculino (737). Não foram observadas diferenças significativas no intestino delgado ou trânsito intestinal entre os indivíduos que receberam dronabinol ou placebo em qualquer grupo de género (737). A dose de 5 mg de dronabinol foi usada porque uma dose de 7,5 mg causou efeitos colaterais intoleráveis em mais da metade dos indivíduos (737).
Os efeitos adversos associados ao consumo de uma dose de 5 mg de dronabinol incluíram tontura / tontura, boca seca, concentração mental perturbada e náusea (737).
Um estudo em grupo paralelo, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, realizado pelo mesmo grupo, investigou os efeitos do dronabinol sobre as funções sensoriais e motoras do cólon em voluntários humanos saudáveis (738). A administração de uma dose de 7,5 mg de dronabinol aumentou significativamente a complacência do cólon, especialmente em mulheres, e reduziu a motilidade e a pressão do cólon fásico pré e pós-prandial (738).
A complacência colônica é definida como a alteração na distensibilidade do cólon em resposta a uma mudança na pressão intracolônica aplicada e é usada como uma medida das propriedades viscoelásticas do cólon e como um indicador da atividade motora / contrátil do cólon (738,739,740).
A diminuição da adesão é tipicamente associada à urgência e à diarréia, enquanto o aumento da adesão é tipicamente associado à constipação (739.741). Um aumento na complacência do cólon nesse cenário pode indicar um retorno para a função colônica adequada.
Em contraste com os resultados observados nos estudos pré-clínicos de roedores, o dronabinol aumentou a avaliação sensorial da dor, mas não afetou a avaliação sensorial do gás, ou os limiares para a primeira sensação de gás ou dor durante distensões fásicas aleatórias induzidas experimentalmente 738).
Um estudo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos investigou os efeitos de doses crescentes de dronabinol nas funções sensoriais e motoras do cólon em uma população de pacientes predominantemente do sexo feminino com diagnóstico de SII de acordo com os critérios de Roma III (IBS-C, IBS-D ou IBS-A (ou seja, alternando entre diarréia e constipação)) (742).
Apenas a dose mais elevada de dronabinol testada (5 mg) foi associada a um aumento pequeno, mas estatisticamente significativo, da complacência do cólon (742). Além disso, o efeito na complacência do cólon pareceu ser mais pronunciado no subgrupo IBS-D / A em comparação com o IBS-C. Não foram observadas diferenças significativas no tom colônico em jejum ou pós-prandial em resposta ao dronabinol em qualquer dose.
No entanto, a dose mais elevada de dronabinol (5 mg) foi associada a uma redução significativa no índice de motilidade do cólon proximal esquerdo, com uma tendência de diminuição dos índices de motilidade do cólon (742). Os efeitos do tratamento foram significativos no índice de motilidade do cólon proximal em pacientes com IBS-D / A, mas não em IBS-C, e apenas para a dose mais alta (742).
Limiares de sensibilidade e escores de sensibilidade para gases e dor durante distensões de rampa induzidas experimentalmente não diferiram significativamente entre os diferentes grupos de tratamento (742). Os efeitos da interação dose de genótipo e dronabinol na avaliação da sensação de gases e sensação de dor, bem como nos índices de motilidade em jejum proximal e distal foram também investigados.
Os resultados desses estudos farmacogenéticos preliminares levantam a possibilidade de que os efeitos do dronabinol na complacência do cólon e na motilidade colônica proximal possam ser influenciados por variações genéticas nos genes FAAH e CNR1, mas estudos adicionais são necessários para substanciar essa hipótese (742).
Um estudo de grupo paralelo subseqüente duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em uma população predominantemente feminina com IBS-D (critérios de Roma III) investigou as interações de tratamento gênico na motilidade do cólon neste subgrupo de pacientes com IBS ( 743). Nem os 2,5 mg b.i.d. nem os 5 mg b.i.d. doses de dronabinol tiveram quaisquer efeitos estatisticamente significativos no trânsito gástrico, do intestino delgado ou do cólon (743).
Os efeitos no trânsito colônico também foram examinados em função da interação dose-a-genótipo por tratamento. Enquanto o tratamento com dronabinol pareceu diminuir o trânsito intestinal em indivíduos portadores do polimorfismo CT / TT do CNR1 rs806378, estes efeitos não foram estatisticamente significativos.
Efeitos adversos foram relatados para não diferirem significativamente entre os grupos de tratamento.
