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Muita da informação acerca da farmacodinâmica da cannabis refere-se aos efeitos de seus constituentes primários como o ∆ 9 –THC que age como um agonista parcial em ambos os receptores CB(77), possui atividade em receptores não –CB e mesmo em outros alvos (78), além de ser responsável pelos efeitos psicoativos da cannabis através de suas ações nos receptores CB1 (79). O Δ 8 –THC(isómero do Δ 9 –THC) é encontrado em menor quantidade na planta (64), mas como no Δ 9 -THC , é um agonista parcial em ambos os receptores CB e divide uma eficácia e potência similar com o Δ 9 –THC em testes in vitro (77). Um estudo in vivo em animais e um estudo clínico suferem que o Δ 8 –THC é um antiemético mais potente que o Δ 9 –THC (80,81)
Cannabinol (CBN) é um produto da oxidação do Δ 9 –THC e possui 10% da atividade do Δ 9 –THC (82). Seus efeitos não foram ainda bem estudados mas aparenta possuir algumas propriedades imunossupressoras detectadas em um pequeno número de estudos in vitro (83). Cannabigerol (CBG) é um agonista parcial dos receptores CB1/2 e em um pequeno número de estudos in vitro foi sugestionado que o CBG possui propriedades antiinflamatórias e analgésicas (44,82,84,85). Pode também bloquear rceptores 5-HT1A e agir como um agonista nos receptores α2 (86)
Cannabidiol (CBD) não possui atividade psicoativa detectável, e não aparenta ligar-se com receptores CB1/CB2, mas aparenta afetar a atividade de um número significante de outros alvos incluindo canais iônicos, receptores, enzimas (revisto em 16,82,87). Resultados de estudos pré-clinicos sugerem que o CBD possui propriedades antiinflamatórias, analgesicas, anti nauseantes, antieméticas, antipsicóticas, antiisquêmicas, ansiolíticas e antiepilépticas(revisado em 82,88)
Tetrahidrocannabivarin (THCV) age como um antagonista do receptor CB1 e como agonista parcial do receptor CB2 in vitro e in vivo(89,90), e estudos pré-clínicos sugerem que possui efeito antiepiléptico e anticonvulsivante. (91)
Muito do que é conhecido acerca dos benefícios dos canabinóides não-psicotrópicos (CBD, THCV) é derivado de estudos in vitro e em animais e poucos, se algum, estudo clínico existe. No entanto, os resultados dos estudos citados apontam em potencil para uso terapêutico como em casos de psicose, epilepsia, ansiedade, distúrbios do sono, neurodegeneração, isquemia miocárdica e cerebral, inflamação, dor, resposta imune, êmese, digestão de alimentos, diabetes tipo 1, doença de fígado , osteogênese e câncer (revisado em 16,82,92). Para informações mais aprofundadas na farmacologia dos canabinóides, o leitor é convidado a consultar os seguintes recursos (20,82,93)
Interações entre Fitocanabinóides e suas diferenças baseadas nas cepas da Cannabis
Apesar de reivindicações anedóticas, existe uma limitada quantidade de informação confiável acerca das potenciais interações,da significância biológica e fisiológica entre os fitocanabinóides, especialmente ∆ 9 –THC e CBD. A informação limitada que existe é complexa e requere mais clarificação através de maior investigação. Os próximos parágrafos resumem a informação existente no assunto
Fatores afetando a natureza das potenciais interações entre fitocanabinóides
Vários estudos reportaram interações de potencialização, oposição ou neutras entre o ∆ 9 –THC e o CBD (94 a 109). As discrepâncias entre a natureza das interações entre o ∆ 9 –THC e o CBD reportadas na literatura podem ser explicadas pelas diferenças nas doses e proporções de THC e CBD utilizadas em diferentes estudos, diferentes rotas de administração, efeitos na ordenação de dose (CBD pré tratamento vs co administração simultânea), diferenças na duração e cronicidade do tratamento (agudo vs crônico), diferenças nas espécies animais utilizadas, como também às particularidades biológicas e fisiológicas de cada objeto do estudo sendo medido (110)
Interações farmacocinéticas vs farmacodinâmicas
No geral, aparentemente existem dois tipos de mecanismo que podem governar as interações entre o ∆ 9 – THC e o CBD: os de origem farmacocinética (102,110) e os de origem farmacodinâmica (95,97). Apesar da limitada e complexa natureza da informação disponível, é observado que a pré administração de CBD pode potencializar os efeitos do THC (através de um efeito farmacocinético), enquanto uma co administração simultânea de CBD e THC pode causar atenuação dos efeitos de THC (através de efeito farmacodinâmico). Além disso, a razão entre os dois fitocanabinóides parece ter um papel em determinar o efeito geral(potencializador ou antagonista). Atenuação mediada por CBD dos efeitos induzidos por THC podem ser observadas quanto a razão de CBD para THC é de, no mínimo, 8:1 (±11.1) (96,109), enquanto CBD aparenta potencializar alguns efeitos associados com THC quando a razão entre o CBD/THC é de 2:1 (±1.4) (109). Potencialização dos efeitos do THC pelo CBD podem ser causados pela inibição do metabolismo do THC no fígado, resultado em um maior nível plasmático de THC (102,110). Não existe virtualmente nenhuma informação na literatura médica acerca da variação da razão entre o CBD e o THC no tratamento de problemas de saúde.
Efeitos psicológicos e fisiológicos associados com variações na concentração de fitocanabinóides
Existem poucos estudos examinando os efeitos da variação da concentração de ∆ 9 –THC, CBD e CBC(na cannabis fumada) nas funções neurofisiológicas, cognitivas, subjetivas e comportamentais. (101,111). Em um estudo, 24 homens e mulheres saudáveis que reportaram usar cannabis no mínimo 10 vezes durante toda a vida foram sujeitos à um estudo duplo-cego, placebo-controlado, misturado, que demonstrou que variações sistemáticas deliberadas nos níveis de CBD ou CBC na cannabis fumada não estavam associadas à qualquer diferença nos testes fisiológicos, subjetivos e de performance (101). Em outro estudo, os efeitos subjetivos associados com a administração oral ou fumada de cannabis foram diretamente comparados com aqueles associados com a adiminstração oral ou fumada do ∆ 9 –THC(usando doses equivalentes de ∆ 9 –THC) em pessoas normais e sadias (111). Esse estudo duplo cego, placebo controlado reportou poucas diferenças críveis entre as condições do uso de THC puro ou da planta inteira (111). Os autores concluíram que outros canabinóides presentes na planta cannabis não alteravam os efeitos subjetivos da cannabis, mas especularam que amostras de cannabis com maiores níveis de canabinóides ou diferentes proporções dos canabinóides individualmente poderiam produzir resultados diferentes, embora nenhuma evidência que suportasse essa afirmação foi dada pelo estudo. Eles também tiveram a hipótese de que a planta pura e o THC sozinho poderiam diferenciar-se em outros resultados mais relevantes à entidades clínicas (e.g espasticidade ou dor neuropática). Com a possível exceção de um estudo (112), (veja a seção 4.6.2.3. Dor oncológica), que sugeriu diferenças entre o extrato da planta inteira (i.e nabiximol, nome comercial Sativex®) e do THC sozinho na analgesia da dor oncológica, nenhum outro estudo clínico analisou a possibilidade. Um estudo comparou os efeitos subjetivos e psicológicos do THC oral em relação ao do nabiximol em pacientes normais e saudáveis (107). Os autores reportaram a ausência de qualquer efeito modulador do CBD (ou outros componentes da cannabis) em baixas doses terapêuticas de canabinóides, com a potencial exceção da sensação subjetiva de ‘’barato’’ (107). Um estudo feito na internet de 1877 indivíduos com uma história consistente de uso de cannabis reportou que aqueles indivíduos que indicaram fazer uso de cannabis com uma maior relação CBD/THC também reportaram experimentar menos efeitos psicóticos (um efeito tipicamente associado com exposição à altas doses de THC) (113). No entanto, os autores notaram que os efeitos eram sutis. O estudo também sofria de uma série de erros metodológicos sugestionando que as conclusões deveriam ser interpretadas com cuidado. Em resumo, mais estudos eram necessários para elucidar a influência do CBD, e outros fitocanabinóides ou terpenóides, e efeitos psicológicos e fisiológicos associados com o uso de of ∆ 9 –THC, como também em qualquer problema médico. No momento existe uma quantidade insuficiente de informação e estudos para suportar as reivindicações anedóticas de que uma cepa de cannabis possa ser mais benéfica que outra para uma condição médica específica.
A Tabela 1(abaixo), adaptada de uma revisão (114), cita alguns efeitos farmacológicos da cannabis de acordo com sua dosagem. Muitos dos efeitos são bifásicos, com atividade aumentada em doses agudas ou menores, e menor atividade em doses maiores ou uso crônico(115,116,117). Efeitos diferem muito entre os indivíduos e podem ser maiores em pessoas muito doentes, idosas ou tomando outras drogas
A maioria da informação disponível acerca dos efeitos agudos do fumo da cannabis advém de estudos conduzidos em usuários recreacionais, com muito menos informação disponível provinda de estudos clínicos de pacientes que utilizam cannabis para propósitos médicos. Os efeitos agudos de fumar ou comer cannabis incluem euforia (o ‘’barato’’ da marijuana) como também efeitos cardiovasculares, broncopulmonares, oculares, fisiológicos e psicomotores. A euforia máxima tipicamente ocorre em 15 minutos depois de fumar e geralmente demora mais com a administração oral (64). No entanto, algumas pessoas podem experimentar disforia e ansiedade (118) Os efeitos no sistema cardiovascular (taquicardia, etc.) diminuem muito mais rápido conforme o THC é distribuido no sistema circulatório. Taquicardia é o mais consistente dos efeitos fisiológicos agudos associados com o consumo de cannabis (117,119,120,121).
Os efeitos psicoativos de curto prazo associados com o fumo da cannabis em usuários recreacionais incluem a euforia mencionada, mas também relaxamento, distorção de tempo, intensificação de experiênciais sensoriais (comer, assistir filmes e ouvir música) e a perda de inibição que pode resultar em risada (122). Isso é seguido por um período de depressão (123). Enquanto existe alguma inconsistência entre os relatórios acerca dos efeitos agudos da cannabis na memória e função motora (124,125,126), a maioria das revisões nota que o uso de cannabis é associado com um efeito prejudicial na função cognitiva e na memória de curto prazo (83,123,127,128,129,130). Os níveis de of ∆ 9 –THC no plasma após o ato de fumar aparentam possuir um efeito dependente da dose, tempo e concentração na função cognitiva (131,132,133). Dirigir e utilizar maquinário complexo, como aviões, podem ser atividades que serão levemente prejudicadas em sua realização (134 a 137).
Lista das Referencias
